El juego transcurre en la ciudad gótica ficticia de Yharnam, famosa por sus avances médicos basados en el uso de una sangre especial, la qual puede curar cualquier tipo de mal. El protagonista, se marcha a Yharnam buscando una sangre conocida como "Paleblood". Una vez en Yharnam, descubrimos que la ciudad ha sido afectada por una enfermedad que ha transformado a la mayoría de sus ciudadanos en criaturas bestiales y salvajes.
Deberemos recorrer las calles de Yharnam y sobrevivir a las emboscadas de unos habitantes
violentamente trastornados y sus criaturas horripilantemente monstruosas.
Poco después de su llegada a Yharnam, una vez fallece el personaje del jugador, este se encuentra en un reino espectral llamado Sueño del Cazador, que actúa como un santuario y taller. El jugador se encuentra con dos entidades: Gehrman, un hombre anciano en silla de ruedas que ofrece asesoramiento a los cazadores; y The Doll, una muñeca de tamaño natural, viva, que sirve para subir de nivel al jugador. Gehrman informa al jugador que a fin de obtener la sangre que busca, tienen que cazar a las diferentes bestias que asolan Yharnam, para así destruir esta pesadilla.
